Toxinas que afectan la liberación de neurotransmisores

Grupo de toxinas que afectan la liberación de neurotransmisores:

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Toxina tetánica

El efecto de la toxina tetánica en la unión neuromuscular es la inhibición de la liberación presináptica de la acetilcolina, lo cual produce parálisis muscular.

α-Latrotoxina

Producen fusión y movilización de vesículas sinápticas y liberación masiva de acetilcolina. La aplicación de esta molécula a las sinapsis neuromusculares produce una descarga masiva de vesículas sinápticas, aun cuando el Ca2+ esté ausente del medio extra-celular. Aunque todavía no está claro cómo esta toxina desencadena la exocitosis independiente del Ca2+, la α-latrotoxina se une a las neurexinas, un grupo de proteínas integrales de la membrana halladas en las terminaciones presinápticas. Dado que las neurexinas se unen a la sinaptotagmina, una proteína vesicular fijadora de Ca2+ que se considera importante en la exocitosis, esta interacción puede permitir que la α-latrotoxina actúe sin que medie el requerimiento habitual de Ca2+ para desencadenar la fusión de la vesícula.

Toxina botulínica

La toxina botulínica, producida por la bacteria Clostridium botulinium, bloquea la exocitosis de las vesículas sinápticas. Como consecuencia, la Acetilcolina no se libera y la contracción muscular no puede llevarse a cabo. Esta bacteria prolifera en alimentos mal enlatados, y su toxina es una de las sustancias químicas más letales conocidas. Una pequeña cantidad de ella puede causar la muerte al paralizar los músculos de la respiración, entre ellos el diafragma. No obstante, también es la primera toxina bacteriana utilizada como fármaco (Botox(R)). Las inyecciones de Botox en los músculos afectados pueden ayudar a pacientes que sufren de estrabismo (bizcos), blefarospasmo (parpadeo involuntario) o espasmos de las cuerdas vocales que interfieren con el habla. También se utiliza como tratamiento cosmético para relajar los músculos faciales que dan origen a las arrugas y para aliviar los dolores lumbares crónicos causados por espasmos musculares en la región.

Tabla 1. Principales Neurotransmisores.

Neurotoxinas que actúan sobre los receptores postsinápticos

Las plantas y los animales venenosos están ampliamente distribuidos en la naturaleza. Las toxinas que ellos producen han sido utilizadas para distintos fines: la caza, la curación, la alteración sensorial y más recientemente, la investigación.

Dado el papel central de los receptores de acetilcolina (ACh) en la mediación de la contracción muscular en las uniones neuromusculares, no es sorprendente que gran cantidad de toxinas naturales interfieran con la transmisión en esta sinapsis. De hecho, la clasificación de los receptores colinérgicos: nicotínicos y muscarínicos se basa en la sensibilidad de estos receptores a los alcaloides vegetales tóxicos nicotina y muscarina, los cuales activan los receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos, respectivamente. La nicotina deriva de las hojas desecadas de la planta del tabaco Nicotiana tabacum y la muscarinaproviene del hongo rojo venenoso Amanita muscaria. Ambas toxinas son estimulantes que producen náuseas, vómitos, confusión mental y convulsiones. La intoxicación con muscarina también puede conducir al colapso circulatorio, al coma y la muerte.

El veneno α-bungarotoxina, uno de los péptidos que en conjunto constituyen el veneno de la víbora bandeada Bungarus multicinctus, bloquea la transmisión en las uniones neuromusculares y es utilizado por la víbora para paralizar a su presa. Esta toxina de 74 aminoácidos bloquea la transmisión neuromuscular al unirse en forma irreversible a los receptores colinérgicos nicotínicos, impidiendo así que la ACh abra los canales iónicos postsinápticos. La parálisis se produce porque los músculos esqueléticos ya no pueden ser activados por las neuronas motoras. Como resultado de su especificidad y su alta afinidad por los receptores colinérgicos nicotínicos, la α-bungarotoxina ha contribuido mucho al conocimiento de la molécula del receptor de ACh. Otras toxinas de las víboras que bloquean los receptores colinérgicos nicotínicos son la α-neurotoxina de la cobra (Ophiophagus hannah) y el péptido erabutoxina de la víbora de mar (Laticauda semifasciata). La misma estrategia que utilizan estas víboras para paralizar a sus presas fue adoptada por los indios sudamericanos que empleaban curare, una mezcla de toxinas vegetales provenientes de Chondodendron tomentosum, como un veneno en las puntas de las flechas para inmovilizar a sus presas. El curare también bloquea los receptores colinérgicos nicotínicos; el agente activo es el alcaloide δ-tubo curarina.

Otra clase interesante de toxinas animales que bloquean selectivamente los receptores colinérgicos nicotínicos y de otro tipo son los péptidos producidos por los caracoles cónicos marinos cazadores de peces. Estos caracoles coloridos matan a los pequeños peces “disparándoles” flechas envenenadas. El veneno con tiene cientos de péptidos, conocidos como conotoxinas, muchas de las cuales tienen por blancos proteínas importantes en la transmisión sináptica. Hay péptidos de conotoxina que bloquean los canales del Ca2+, los canales de Na+, los receptores de glutamato y los receptores colinérgicos. El conjunto de respuestas fisiológicas producidas por estos péptidos sirve para inmovilizar a cualquier presa lo suficientemente desafortunada como para encontrar al caracol cónico.

Otras toxinas naturales poseen efectos que alteran la sensibilidad o la conducta y han sido utilizadas por algunas culturas por miles de años. Las toxinas alcaloides vegetales que bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos: la atropina de la belladona (Atropa belladona) y la escopolamina(burundanga) del beleño (Hyoscyamus niger L), son dos ejemplos. Dado que estas plantas crecen en forma salvaje en muchas partes del mundo, la exposición no es inusual. La intoxicación por cualquiera de las toxinas puede conducir a un estado alterado de conciencia, al coma y la muerte.

Todas estas toxinas mencionadas se dirigen contra las sinapsis excitatorias. Sin embargo, los receptores del GABA y la glicina inhibitorios no han sido pasados por alto por las exigencias de supervivencia. La estricnina, un alcaloide extraído de las semillas de Strychnos nuxvomica, es la única droga conocida con acciones específicas sobre la transmisión en las sinapsis glicinérgicas. Puesto que la toxina bloquea los receptores de glicina, el envenenamiento con estricnina produce hiperactividad en la médula espinal y el tronco encefálico provocando hipercontracción muscular. Al inmovilizar el músculo del diafragma el individuo muere por asfixia. La estricnina se utiliza en el comercio como veneno para los roedores. El dieldrín, un insecticida comercial muy estable, también bloquea estos receptores.

La guerra química entre las especies ha dado origen así a un conjunto enorme de moléculas cuyo blanco son las sinapsis de todo el sistema nervioso. Sí bien estas toxinas están ideadas para derrotar a la transmisión sináptica normal, también han proporcionado un conjunto de herramientas poderosas para comprender los mecanismos postsinápticos.